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黄大仙心水论坛蔡军:防治高血压肠道菌群是重
时间: 2019-10-09

  10月8日是全国高血压日,我们特将2018年5月11日录制的蔡军教授的视频整理成演讲图文实录,于今天分享给大家。

  从事心血管内科疾病诊治工作多年,尤其擅长疑难复杂高血压的诊治和相关并发症的处理。近年来开展高血压基因组学、单基因遗传性高血压、环境危险因素对血压的影响等研究工作,取得了一批重要临床转化研究成果。

  目前主持科技部973课题、国家自然科学基金重点项目等课题10余项,以第一作者和通讯作者发表Circulation, Hypertension 等SCI杂志30余篇。

  非常荣幸有机会能够和这么多热爱肠道菌群的同道一起,来探讨这样一个如今备受关注的话题。

  我们知道现在肠道菌群研究非常火热,几年前受这种潮流的涌动,当时我们投身而入,在高血压、心血管、心衰方面做相关研究,并发表了我们的研究成果。

  阜外医院目前是国家心血管病中心,直属于国家卫生健康委员会,是国家唯一的一家心血管重点实验室,是国家心血管病临床医学研究中心;

  同时也是国家唯一的一家心血管质量控制与改进中心,负责全国的心血管质控,还有全国心血管类指南的撰写和制定。

  我原来是一名做介入的医生,是一名做手术的医生,为什么十年前我从国外回来之后就转去做高血压研究了?

  因为当时我认为,中国高血压的高发是一个非常大、非常严峻的问题,这个问题需要我们医生用大量时间去研究,需要我们的政府投入,需要我们的全社会多方力量共同去解决。

  2017年中国 CDC 公布了31个省市高血压疾病负担调查,根据其数据可以看出以下几个方面:

  第一,国民整体患病率是29%,也就是说在我们的成年人里有接近1/3都是高血压患者;

  第二,我们的达标率也就是我们的控制率非常低,只有9.7%,这个数据和加拿大的80%、美国的70% ,还有欧洲的50%相比,还是有非常大的差距。

  作为心血管的医生,我们是感觉非常有压力,也非常有使命感的,我们有责任让这个疾病的控制率在未来得到提高。

  我们可以看到上图中,在全球疾病负担最重要的危险因素中,高血压是排在第一位的,排在第二位的是高盐,排第三位的是吸烟。

  高血压导致了70%的脑中风、50%的急性心肌梗死、50%的房颤,还有20%-30%的肾功能不全,所以说它是最重要的一个慢病,这也是为什么国家卫建委把糖尿病和高血压作为基层防控最重要的两个抓手,绝对还是有他重要的原因。

  下面,我们来看看高血压的危害。这是第二次世界大战期间斯大林、罗斯福、丘吉尔一起开会的照片,这三个巨头最终都死于高血压导致的脑出血。

  当时对高血压的认识是非常的肤浅的,认为高血压是人体自身的一种代偿,是随着年龄增加必然会出现的一种表现,当时反而认为高血压是好事。

  在罗斯福当时的保健医生给他写的日记中发现,罗斯福死亡之前的血压最高的时候已经达到260毫米汞柱,他最后的死亡原因是心脏扩大、心衰,同时合并脑出血,所以这是非常可惜的一件事情。

  在50年代初步认识到其危害的时候,高血压的诊断标准是160毫米汞柱;在80年代就觉得应该提前到140毫米汞柱,也就是目前国际上普遍采用的标准140/90毫米汞柱,超过140/90毫米汞柱就成为高血压。

  在2017年,美国又向前走了一步,认为超过130/80毫米汞柱的血压水平,就应该称为高血压,这样就把对高血压的管理又向前推动了一大步。

  这个问题在国际上还是有很大争议的,比如欧洲的一些专家还有我们国内的一些专家认为,把高血压诊断标准提前,增加了国民的负担,增加了国家医保的支出。

  但是我认为从长远来看,这一个改变对于心脑血管事件的减少,对于健康指数的提升,它的利还是远远大于弊。现在有很多成本经济效益学、药物经济学的一些文章发表,也支持了这样一些研究。

  如果根据新的高血压诊断的标准——130/80毫米汞柱,那么高血压的人群会在现有的2.7-3亿的基础之上再增加1.2亿,我们整个国民的高血压患病率就由25%提升到36.3%,这样就超过了之前的1/3。

  这样的情况下,我们看看增加的人群,主要增加的就是中青年。年龄层次在20-44岁的中青年中,男性由11%的患病率提升到了30%,黄大仙心水论坛!相当于增加了三倍,女性由10%增加到19%,相当于增加了一倍。

  但是其他的年龄层,比如65岁以上的老年人,由64%增加到77%;75岁以上的老年人由71%增加到79%,其增加的幅度是比较小的。

  所以说这样一个理念的改进,这样一个诊断标准的变化,预示着我们对高血压的干预的关口前移,这对今后这一大群人的健康管理是非常有必要的。

  中国新的高血压指南现在正在做最后的定稿,但是我们当时讨论的时候,因为考虑到这方面的证据还相对有所欠缺,所以今年的指南还暂时没有把诊断标准改为130/80毫米汞柱。

  但是我相信三年到五年之后我们再次修订的时候,随着积累到更多的中国人的数据,是有很大的希望能把我们诊断标准也向前提的。

  不是的,这些病人95%以上只是需要进行生活方式的干预,涉及到如何保持我们肠道的健康,怎样才能更合理的膳食,怎样去减少食盐的摄入量,怎样去适度的运动以提升血管的张力,这都是对生活方式的干预。

  大家都知道中国高血压控制的达标率低,可是我们现在的医生很投入,门诊医生一天可以看一百多个病人,为什么我们的高血压还是控制得不好?

  一个高血压病人他可以在全国广泛范围内求医,他可以到各个大的医院去看病,也可以到县医院,也可以到地区医院,但是哪一个医生真正对他的血压能够负起责任呢?

  如果有更多的社区医生能够负担起这样一个慢病管理的责任,那么对高血压防控是非常有利的,但是目前基层诊治的能力还是偏弱的。

  在这种情况下,2017年11月25号我们在国家卫健委指导下,成立了国家心血管病中心高血压专门医联体。

  这个专门医联体的目的就是加强不同医院之间的协同,要把目前碎片化的管理模式串起来,不仅有三级医院、县医院、社区医院参与到医联体的平台,还要同时把广大的、几千万的、庞大的高血压人群都纳入到平台进行管理。

  我们目前在全国已经成立了大概12家省级的中心,纳入的医院已经超过了800家。我们的计划是在三年到五年的时间内纳入超过3000家医院,3万家的社区,并且将5000万的高血压病人纳入管理。

  如果这5000万高血压病人在我们这个系统平台里面,控制达标率达到加拿大80%的水平的话,那么整个国家的高血压达标率就能提高到30%。

  因为我们前期由中国医学科学院阜外医院和北京安贞医院两家医院牵头,做了39000例高血压的慢病管理模式的探讨研究,达标率就已经达到了80%以上,所以我们是有信心把中国的高血压病人管理好的。

  另外一方面,虽然目前有十大类100多种治疗高血压的药可以选择,但是我们高血压达标率仍然很低,说明我们对高血压疾病的认识,对它发病机制的认识,对它维持机制的认识,还是没有特别地透彻。

  最近50年来,我们在高血压的研究上没有突破性的创新,在病因学上并没有突破,在新的用药靶点上也没有突破。我们现在用的还是钙拮抗剂、酶抑制剂、利尿剂,这跟几十年前基本上没有差别。

  所以说现在我们任重而道远,中国有这么庞大的高血压人群,需要有更好的、更新的机理上的突破。

  人体的肠道菌群包括了至少4万种以上的细菌,它们与我们人类共同繁衍、共同进化了有几百万年,它与我们的健康和疾病是密不可分的。

  我们看到,同样都是代谢综合征的相关疾病,关于糖尿病的研究是非常多的,而且取得了很大突破,关于肥胖的研究成果也非常显著,而高血压领域虽然有一些研究,但并不是太多。

  因为高血压的发病机制非常复杂,它可能与我们的基因,与外界环境,还有与我们的肠道菌群都密切相关。

  这是第一篇肠道菌群与高血压相关联的文章。这个研究提出,在高血压的大鼠和健康大鼠之间,两者之间肠道菌群的结构以及肠型都差异很大。

  另外,通过主成分的分析发现,高血压大鼠和对照组大鼠是明显地分成两个群,这说明两组之间的共性、丰度,还有肠道的优势菌的差异都非常地明显。

  但是因为它是用比较传统的16sRNA 的测序,所以能提供的更细节的信息还是相对缺乏。

  我们在2013年就开始进行高血压和健康人的肠道菌群的研究,我们的研究得出几个非常重要的提示。

  第一点,当时我们把研究人群分成三组,一组是血压在150毫米汞柱以上的高血压人群,第二组是血压在130-140毫米汞柱的高血压前期人群,还有一组就是血压在120毫米汞柱以下的健康人群。

  可以看到我们的数据显示,高血压患者和高血压前期人群,他们的肠型构成、www.115385.com大庆油田公司组建了中2019-09-24,肠道菌群的丰度是完全是一致的,和健康人群相比差异非常的大。

  我们对三个组进行了组间显著差异物种的分析,可以看到在高血压人群和高血压前期人群,富集更多的是条件致病菌,包括普氏菌、克雷伯杆菌、肠杆菌,而健康人群富集更多的是具有能够产丁酸盐的抗炎性的细菌。

  我们又对各个组之间差异基因作 CAG 分析,可以看到在健康人群里,富集的最多的是绿色的厚壁菌。

  在高血压人群和高压前期人群中富集很多的第一个是蓝颜色的克雷伯杆菌,克雷伯杆菌是我们肺部感染最常见的致病菌之一,这个致病菌正常在我们肠道的表达量是非常非常弱的,在我们健康人群中基本很少。

  同时还富集到很多的黄色的梭状杆菌,这个梭状杆菌是起源于我们的口腔菌;另外还富集到红色的肠杆菌,这个肠杆菌在糖尿病和肥胖的相关研究中都有所报道,它与低强度的炎症激活相关。

  我们的研究说明这些条件致病菌的增加与我们机体的炎症激活是有关系的,这和我们临床的数据也是完全符合的。

  我们做的大样本的流行病学的研究显示,高血压病人的白介素6、TNF-α 还有 CRP,这些炎症的标志全部都是上调的。这也符合慢性病和代谢综合征,它也是一种低强度的炎症性疾病,与我们的菌群紊乱是有密切的关系。

  我们又针对这些差异的基因,进行了生物信息学的分析,进行了基因功能的注释。

  我们看左上角的图,高血压和高血压前期是完全一致的,和绿色的健康人群相比差异非常地明显。

  而且我们看它的通路,可以看到在高血压人群和高血压前期人群,富集的主要是与一些炎症激活相关的包括 LPS 的功能的上调有关系的菌群;但是在健康人群,它富集到更多的是与氨基酸代谢和脂肪酸代谢有关系的菌群。所以说这说明它们的功能差异还是非常的明显。

  因为要满足科赫三原则,那么我们就希望能够在体外重现菌群和高血压的这种因果关系。

  在这种情况下,我们当时就把两个血压都高到160以上的严重的高血压病人的粪菌提取出来,灌喂给无菌小鼠,每一组选了5只;另外我们还选取了一个健康人,他的血压是110/70,也把他的菌群移植给5例小鼠。

  经过9周之后,可以看到接受了高血压病人移植的小鼠,无论是收缩压、舒张压还是平均血压都显著升高,但是它的心率变化不大,www.499077.com义务教育阶段直播培训需21时前结束,这说明在体外重现了我们所需要的这种表型。

  我们又对它进行了验证,就是接受高血压患者的菌群是不是和高血压病人的菌群的结构是一样的。

  我们做了16sRNA 测序,结果显示,接受了两例高血压病人粪菌的这10只小鼠,它们的菌群特征和高血压病人能够进行一个聚类,这说明我们的这个结果是非常可靠的。

  我们前面也提到高血压的成因非常复杂,它涉及到我们的基因,也涉及到我们的外界环境,还有我们的饮食。

  中国是高盐摄入量比较大的国家。WHO 现在提出倡议,每个人每天的盐的摄入量是要小于5g的,但是我们中国人现在平均水平都是在10-12g,有一些吃得咸的地方甚至超过20g。

  那么高盐是怎么导致血压的升高呢?原来认为是因为吃盐吃多了,水钠吸收增加,血容量增加,所以血压就高。

  但是在最近发表在《Nature》上的德国团队做的一个研究,他们给小鼠进行高盐饮食之后,发现小鼠的菌群在一周左右就开始发生了急剧的变化,变化最显著的就是乳酸菌。

  乳酸菌的数量减少到只有对照组的5%到10%,这说明益生菌的数量是下调的很明显的。

  为了进一步观察乳酸菌是不是高血压的一个关键的环节,他们又对高盐摄入的小鼠进行了益生菌的干预。

  结果发现,乳酸菌补充进去之后,它的血压水平开始下降,而且最重要的是它的炎性激活的状态都得到改善,炎症因子的表达也减少,TH17的炎性细胞的数量也减少。

  所以这说明乳酸菌是在高盐导致血压障碍的中间的一个枢纽和一个关键的调控环节。

  第一个我要讲到高纤维饮食,这是我们发表在《Circulation》上的最近的一篇文章。

  高纤维饮食或者说通过补充醋酸盐,能够缓解高血压,能够改善高血压导致的靶器官损害。这是为什么?

  它的机理是改善了菌群的失衡,把厚壁菌门和拟杆菌门的这种异常结构进行了一定程度的修复,还增加了一些有益菌的丰度。

  这种高纤维的饮食或者说通过补充醋酸盐,减少了我们心脏结构的改变,减少了心脏的纤维化,同时也减少了肾脏的纤维化。

  我们知道高血压最大的危害,第一是脑卒中,第二是心衰、心梗,第三个就是肾功能不全,这个高纤维的饮食对我们的靶器官有明显的保护作用。

  第二个就是前面讲到的,高血压患者存在着肠道菌群的紊乱,那么有没有可能通过补充益生菌来缓解高血压?

  这是一个营养学的荟萃分析的文章,它纳入了营养学相关的三个研究。这里面有血压数据的报道,分析显示,如果给病人补充益生菌的话,有一定程度降低血压的作用,收缩压降了3.5个毫米汞柱,舒张压降了2.3个毫米汞柱。

  他用的人群很多不是高血压患者,可能是普通的人群,如果在普通人身上都有降压的作用,那么有可能在我们高血压人群中能够取得更好的效果。所以我们希望能够启动一个通过益生菌干预高血压的一个临床研究。

  至于具体用什么样的益生菌,现在还需要更多的深入的探讨,我们希望能够找到更特异性的致病菌株,也能够找到更好的针对于这种异常血压调节状况的这种菌群。

  第三个,我们知道临床上高血压的病人,普通的高血压都是比较好控制的,但是有一部分高血压控制是比较难,有的吃三种药、四种药,甚至五种药,一天要吃几十片药我们都碰到过。

  血压控制不好,除了吃药之外,我们对它有没有什么办法。现在有很多的研究,包括有一些特殊的疑难杂症都可以通过粪菌移植去改善,于是我们设想能不能通过粪菌移植对这种难治性的高血压进行治疗。

  现在有全国的高血压专门医联体这么庞大的一个研究平台,我相信这个工作最近就能够很快地去推动,也能够很快地取得一定的成绩和一定的突破。



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